Ce drama suit les aventures de Michael Scofield (Wentworth Miller, vu dans le téléfilm Dinotopia) qui tentera tout pour faire évader son frère aîné de prison, Lincoln, (Dominic Purcell, vu dans John Doe) alors que ce dernier attend son exécution prévue d'ici quelques mois. Convaincu que son frère est innocent, il va tout mettre en oeuvre pour le sauver.
Il va tout d'abord faire un hold-up dans une banque afin de se retrouver lui-même incarcéré aux côtés de son frère. Une fois en prison, on apprend que Michael, qui est ingénieur, a étudié les plans de la prison et a un plan pour l'évasion, et ensuite pour innocenter son frère. En prison, Michael, grâce à l'aide de son compagnon de cellule, Sucre (Amaury Nolasco), va rapidement se trouver des alliés en formant un groupe pour le moins disparate composé entre autres de John Abruzzi (Peter Stormare, vu dans Fargo et Minority Report) et de Charles Westmoreland (Muse Watson).